La vida cultural de la ciudad se constata temprana y fundamentalmente en relación con Buenos Aires. Vínculo que se da a través del río Uruguay en barcos construidos en astilleros salteños. Se presentaban compañías teatrales que llegaban directamente de Europa, antes que a Montevideo. Surgen el Teatro Larrañaga, el Ateneo, teatros de variedades, salas de cine.

Los arquitectos erigen hermosas casas que son aún hoy testigo del buen gusto y el exquisito uso de materiales lujosos.

Intensa vida cultural con artistas e intelectuales como Horacio Quiroga, Marosa Di Giorgio, Enrique Amorim, Juan Silva Vila, Felisa Lisasola, José María Fernández Saldañas, Antonio Grompone. Grandes humoristas rioplatenses nacieron en Salto: un ejemplo es Wimpi (Arthur Nuñez García), famoso por plasmar un estilo de crónica filosófica.

En dibujo, Iván Thevenet y Julio E. Suárez (Peloduro), que a través de personajes de historietas denunció con humor la realidad social, política y económica de la época.

En música cabe destacar a Luis Pasquet, director de orquesta de jazz; Ramón Gómez Cruz, primer maestro de guitarra de Salto; Enrique L. Echeverría concertista de guitarra y luthier prestigioso; Aquilino Pío, famoso personaje carnavalero.

Las artes plásticas están representadas por Carmelo de Arzadun, nacido en la zona de Mataojos; Artigas Milans Martínez llamado el pintor de la ciudad por sus paisajes ciudadanos; José Echave muralista que se formó con Castagnino y Berni; Edmundo Prati escultor de renombre nacional.